Trattamento della spasticitÓ nell'uomo con il Delta-9-tetraidrocannabinolo

Denis J.Petro, M.D. e Carl Ellenberger jr., M.D. Bronx, New York


Riassunto: la spasticità é un disturbo neurologico comune ai pazienti affetti da sclerosi multipla, infartuati, con paresi cerebrali o colonna vertebrale danneggiata. Studi effettuati su animali ci suggeriscono che il THC ha un effetto inibitorio sui riflessi polisinaptici. Alcuni pazienti con spasticità mostrano un certo miglioramento dopo aver inalato cannabis. Abbiamo esaminato tono muscolare, riflessi, forza ed effettuato un elettromiogramma (EMG), prima e dopo la somministrazione orale a doppio-cieco di 10mg., di 5mg. oppure di placebo. L'esaminatore "cieco" ha identificato correttamente le prove nelle quali sette pazienti su nove avevano ricevuto il THC. Per quanto riguarda tutto il gruppo, si è appurato, attraverso misurazioni cliniche, che 10mg. di THC hanno significativamente ridotto gli spasmi. La ripetuta interferenza evidenziata dall'EMG sui quadricipiti, é diminuita nei quattro pazienti con particolare spasticità sui muscoli estensori. Il THC é stato somministrato ad altri otto pazienti con spasticità e lesioni al sistema nervoso centrale; le risposte sono state varie, si é però constatato un beneficio in tre pazienti affetti da "spasmi tonici". Nessun miglioramento si é verificato sui pazienti con malattie cerebrali.

Alcuni pazienti affetti da sclerosi multipla hanno riportato un miglioramento della loro spasticità dopo aver fumato marijuana. Osservazioni preliminari non controllate di questi pazienti prima e dopo l'inalazione della droga, ci suggeriscono che il beneficio riscontrato era un effetto specifico della marijuana e non il risultato della ben riconoscibile euforia o percezione alterata che provano coloro che fanno uso sociale della droga.


Metodi
Abbiamo coinvolto nove pazienti con spasticità presumibilmente di origine spinale e correlata a sclerosi multipla, in uno studio pilota a doppio-cieco. L'osservatore "cieco" ha esaminato ogni paziente in tre giorni separati, prima e ad intervalli di un'ora e mezza dopo la somministrazione orale di una capsula contenente 10mg. , 5mg. o nessuna quantità di THC sintetico.

L'assorbimento orale di THC é variabile, circa del 90%, ma generalmente più lento del THC inalato. I livelli del sangue e gli effetti psichici raggiungono il loro massimo dopo tre ore dall'ingestione. Poiché la determinazione dei livelli del sangue può essere inaffidabile l'abbiamo evitata. L'esaminatore ha dato dei valori alla profondità dei riflessi del tendine, alla resistenza muscolare alla distensione nelle gambe e ai riflessi anomali, ciascuno su una scala da 0 (assenti) a 4 (aumentati in modo anormale), li ha sommati ed ha considerato come "punteggio di spasticità" il totale ottenuto, diviso per il numero di osservazioni ad intervalli di un'ora e mezza. Per esempio, se entrambi i valori delle contrazioni delle ginocchia erano 3+, delle contrazioni delle caviglie erano 3+ e delle contrazioni degli aduttori erano 3+, il totale sarebbe stato 18/6=3.0. L'esaminatore ha visualizzato l'EMG dell'interferenza ripetuta del quadricipite durante la flessione del ginocchio da 0 a 90 gradi a diverse velocità, ha inoltre valutato l'abilità a camminare, si é informato sulla risposta soggettiva del paziente sugli effetti collaterali della droga ed ha infine misurato i segni vitali.


Risultati
Dieci pazienti hanno riferito di sentirsi "sciolti" e capaci di camminare meglio dopo aver ricevuto 5 o 10mg. di THC. Le differenze tra i gruppi ad intervalli di 180 minuti sono eloquenti (P<0.01); la somma del punteggio dei due gruppi trattati differisce significativamente da quella del gruppo placebo (P<0.005). Il punteggio di spasticità di quattro pazienti è migliorato più delle due deviazioni standard dalla media dopo 5 o 10mg. di THC; un paziente é migliorato dopo la somministrazione di placebo. Il beneficio di due pazienti su tre che l'hanno provato é stato appurato attraverso criteri oggettivi. Sulla base dei punteggi di spasticità, l'esaminatore "cieco" ha identificato correttamente i test con il placebo in sette dei nove pazienti. L'indice di spasticità dell'EMG si é dimostrato impraticabile su cinque pazienti, in tre perché la resistenza alla distensione era troppo severa ed in due perché l'attività elettrica non era sufficiente da essere registrata. Tra i rimanenti quattro pazienti, il modello d'interferenza, con l'ispezione visiva, era diminuito dopo il trattamento rispetto al modello di pre-trattamento, ad una considerevole velocità di distensione.

Gli effetti collaterali di 5 o 10mg. di dosaggio orale sono stati minimi. Due pazienti hanno affermato di sentirsi euforici uno dopo 10mg. di THC, e l'altro dopo il placebo; nessun altro paziente ha riportato effetti collaterali alle dosi relativamente basse che abbiamo adottato.


Discussione
I nostri risultati preliminari ci suggeriscono che il THC o uno dei suoi derivati sintetici giustifica ulteriori studi come potenziale trattamento della spasticità. Nonostante altri ricercatori in precedenza abbiano studiato gli effetti della marijuana su lavori motori complessi, non riusciamo a trovare, nella letteratura medica, studi sugli effetti della marijuana nella spasticità. Studi sperimentali sugli animali ci dicono che il THC ha un effetto inibitorio sui riflessi polisinaptici mediati attraverso la colonna vertebrale. I risultati dei sezionamenti della neuraxi nei gatti, eseguiti da Dagrimangian e Boyd (1), suggeriscono che l'abilità di diversi tetracannabinoli a diminuire i riflessi polisinaptici di flessione, si collegano alla sua azione nella regione tra il mesencefalo ed il primo segmento cervicale. Kayaalp ed altri (2), postulano che il THC abbia effetto sia sulla conduzione del nervo che sulla contrazione del muscolo scheletale. Sullivan (3) e colleghi hanno riscontrato nei cani una perdita di riflessi dose-dipendente e una debolezza muscolare. Sebbene il THC abbia dimostrato di essere clinicamente utile nel trattamento della nausea indotta da chemioterapia e nella riduzione della pressione intraoculare nel glaucoma, i risultati di questi test hanno dimostrato i diversi svantaggi della droga. Il primo è dovuto ai suoi potenziali effetti psichici che ne limitano l'uso in dosi maggiori di quelle da noi adottate. Il secondo inconveniente ad un uso clinico regolare della droga e dei suoi molti derivati, è l'osservazione che molti degli effetti terapeutici possono diminuire dopo un periodo relativamente corto di uso regolare.


Bibliografia



Discussione sulla documentazione
Dott. Nahas: " I soggetti da lei studiati avevano mai fatto uso di marijuana, ne ha inoltre osservato la tollerabilità?"
Dott. Petro: "Tutti e quattro i pazienti non avevano avuto esperienze precedenti con la marijuana. In maniera annedottica, altri pazienti hanno dichiarato di aver fatto uso di marijuana per periodi fino a 15 anni per controllare gli spasmi, ma la ricerca necessita di coprire un campione più vasto e meglio controllato, prima che una qualsiasi dichiarazione definitiva sia possibile.
Non sono stati eseguiti studi cronici per valutare la tollerabilità della droga nella spasticità."
Dott. Ungerleider: " In veste di esaminatore 'cieco', ha intervistato i pazienti e eseguito i test?"
Dott. Petro: " Ho eseguito tutte le valutazioni della funzione neurologica."
Dott. Ungerleider: " Lei sapeva che si sentivano meglio prima che li valutasse oggettivamente?."
Dott. Petro: " No, ho adottato solo misurazioni oggettive, l'elettromiogramma e i punteggi di spasticità."
Dott. Lindblom: " Ha preso in considerazione l'idea di usare pazienti affetti da altre malattie che non fossero sclerosi multipla? Noi abbiamo studiato l'effetto del baclofen sulla spasticità e abbiamo scoperto una grande variabilità spontanea in pazienti con sclerosi multipla. In alcuni, per di più, l'euforia causata dalla malattia si potrebbe sommare a quella della marijuana e confondere i risultati con effetti non specifici. Vi sono, inoltre, vari tipi di spasticità e, nel caso del baclofen, abbiamo scoperto che la spasticità gamma era diminuita ma quella alfa era rimasta uguale."
Dott. Petro: " Abbiamo preso in considerazione un gruppo di pazienti affetti da sclerosi multipla che era piuttosto vasto e prontamente accessibile. Certamente in soggetti con disturbi cerebrali significativi, la marijuana ( o i suoi derivati ) potrebbe sembrare controindicata, per via degli effetti rilassanti. Noi abbiamo esaminato un numero di pazienti subito disponibile per i nostri studi, che era composto da soggetti affetti da sclerosi multipla, ma, come Lei ci suggerisce, non sarebbe il gruppo ideale da studiare."
Dott. Gilbert: " I riflessi polisinaptici nel cane sono molto sensibili al THC. Nell'animale morfina-dipendente durante l'astinenza si verifica un aumento delle attività degli arti posteriori. Questa attività può essere bloccata con dosi molto piccole di THC, nantradol e nabilone, prima che si possano notare gli altri effetti delle droghe."
Dott. Dow: " Potrebbe elaborare quindi, nella sua conclusione, che il THC non è la droga ideale contro gli spasmi?"
Dott. Petro: " Ai pazienti che riportano gli effetti della marijuana non piace prendere il THC; dopo aver fumato una sigaretta di marijuana, traggono chiaramente un beneficio che è diverso da quello che abbiamo visto con il THC. Appena altre sostanze simili con effetti più specifici sul sistema nervoso centrale diventano accessibili, dovrebbero essere studiate per il trattamento della spasticità."